V září 1938 vrcholí Hitlerův nátlak na ČSR. I v Litoměřicích se situace radikalizuje. Už 12.6. pochodují členové SdP městem za zpěvu německé hymny, vznikají jednotky Freikorps, někteří Němci odmítají nastoupit při mobilizaci do československé armády. Mnichovskou dohodou byly Litoměřice zařazeny do tzv. 5.pásma, kde měl rozhodovat plebiscit obyvatel. Němci však vojensky obsadili i toto pásmo, a zařadili tak město do Třetí říše. Litoměřice se tak poprvé ve své historii ocitly na státních hranicích (hranice s protektorátem ležela na terezínské křižovatce). Češi narychlo vyzvedají ostatky K.H. Máchy, jeho ostatky převážejí do Prahy, pomník do Bohušovic. 10.10. opustila čsl. vojenská jednotka Litoměřice, místo ní přichází německá z Drážďan. SdP přebírá městské i jiné státní úřady ve městě, jsou odstraněny všechny české nápisy. Úřady i život jsou organizovány podle Říše. Starostou je potvrzen E. Breuer, přednostou landratu (okresního úřadu) se stává nacista a důstojník SS dr. Paul Illig. Do vnitrozemí odchází asi 5000 obyvatel, což je čtvrtina města (jde hlavně o Čechy a Židy). Proměna je dovršena volbami do Říšského sněmu 4.12.1938 – pro kandidáta NSDAP hlasuje v Litoměřicích 99,6% obyvatelstva.

  Zásahy nacistů ve městě směřují zpočátku hlavně proti katolické církvi, neboť biskup Weber odmítl spolupracovat. Je zrušen seminář, zakázána charita… Po vypuknutí války chybějí ve městě pracovní síly. Proto až 3000 lidí dochází za prací z protektorátu. Zbylí Češi ve městě se tajně scházejí, poslouchají zahraniční rozhlas (jakýsi udavač udá 32 občanů, 12 z nich je odsouzeno na smrt).

  Sousední Terezín je přeměněn za války v židovské ghetto, Malá pevnost v policejní věznici pražského gestapa, později sloužila rovněž jako tábor pro pracovní nasazení vězňů z jiných táborů. Na svahu Bídnici na Radobýlu vznikají podzemní továrny Richard I. (vyrábí od r. 1944 motory pro koncern Auto Union) a Richard II. (nikdy nedokončena). Tyto provozy jsou zásobovány pracovními silami z řad totálně nasazených i vězňů koncentračních táborů (ty dodávaly hlavně tábory Flossenburg a Gross Rosen, pro „ubytování“ sloužil Terezín a objekty bývalých dělostřeleckých kasáren). Od února 1945 se Litoměřice stávají svědkem četných pochodů smrti a transportů vězňů z opouštěných táborů před postupem ruské armády. Pokud nějaký český odboj existoval, soustředil se na dodávky potravin vězňům. Hlavním centrem pomoci se stal žitenický zámek českého nájemce ing. Jana Hromádky (ten byl také zvolen předsedou Revolučního národního výboru 27.4.1945 – tento orgán měl přebírat moc při osvobozování). Nebylo to však tak jednoduché, protože Němci chtěli původně město bránit za každou cenu. Ve městě byl wehrmacht, v okolí byla dislokovaná část armády Mitte maršála Schornera, okolo města byly budovány zákopy a zátarasy. Od prosince 1944 byli odvedeni do tzv. Volkssturmu všichni litoměřičtí muži od 16 do 60 let. O zběsilosti nacismu svědčí skutečnost, že zatímco je dobyt Berlín a Hitler mrtev, v Terezíně se ještě 2.5.1945 popravuje. Přesto Němci nakonec nebojovali. 8.5. se ve městě zastavil maršál Schorner prchající s jednotkami do zajetí. Už večer jsou totiž na terezínské křižovatce Rusové. Protože však jejich cílem byla Praha, do Litoměřic neodbočili. Němci město opustili. 9.5. v 11⁰⁰ ppor. Vlasák z Roudnice převzal oficiálně město do českých rukou. V neklidných dnech května 1945 zahynulo 438 občanů německé a 7 české národnosti. 10.5. přijely do města ruské jednotky vedené plukovníkem Komarovem. Okupace Litoměřic definitivně skončila. Město se vrací do obnovené Československé republiky.