Litoměřice byly ve 14.st. pevně v rukou katolické strany a reformní myšlenky (včetně učení Mistra Jana Husa) zde ohlas neměly. Po vypuknutí husitských bouří se město dokonce stalo azylem pro stovky duchovních, kteří prchali z husity obsazených měst (Prahy i odjinud). Litoměřické kněžstvo dokonce vypovědělo poslušnost arcibiskupovi Konrádovi z Vechty, který přijal artikuly. Král Zikmund Lucemburský považoval Litoměřice za jednu ze svých hlavních opor v Čechách (sám v Litoměřicích na hradě několikrát v letech 1420-21 pobýval).

  Přívrženci kalicha, kteří se přece jen po r. 1415 ve městě objevili, se stali terčem útoků katolické strany. O Vánocích 1419 byli pozatýkáni a 24 jich bylo 30.5.1420 odsouzeno k smrti (byli svázáni do kozelce, vrženi do Labe a dobíjeni, pokud se dostali zpět ke břehu). Později je husité budou uctívat jako mučedníky.

  Jan Žižka si uvědomoval význam města, a tak ho v květnu 1421 oblehl a pokoušel se o dobytí. Neuspěl, a proto obsadil alespoň blízký vrch nad Třebušínem a dal tam zbudoval svůj opěrný bod – hrad Kalich. Litoměřičtí se však pod tlakem v této době poddávají Pražanům, a tím přestupují na husitskou stranu (v červenci např. na straně Pražanů dobývají doksanský klášter). Tentokrát se Litoměřice pokusí dobytím získal zpět na svou stranu král Zikmund, ale ani on město nedobude. V roce 1427 došlo ve městě k převratu, kdy se do čela dostávají radikálové. Proměna byla dokonána. Během několika let se z katolického města stalo přes krátkou periodu podpory umírněného pražského křídla jedno z center radikálního husitství v Čechách. A tak najdeme litoměřické oddíly na „rejsech“ do Míšeňska i na straně poražených radikálů v bitvě u Lipan 1434.

  Husitství znamenalo také politický a hospodářský vzestup města. Litoměřice získávají zastoupení v zemském sněmu, král Zikmund r. 1436 potvrdil městu všechna dřívější práva a Litoměřice získaly i řadů poddanských obcí dříve patřících doksanskému klášteru (např. Bohušovice, Brňany, Kopisty, Chvalín, Křešice…). V době volby Jiřího z Poděbrad byly Litoměřice jmenovány na třetím místě z českých měst (za Kutnou Horou a Hradcem Králové)! Byly centrem landfrýdu i místem krajských sjezdů šlechty a měst. Národnostně se po husitství město do značné míry počeštilo, i když obchod se Saskem přiváděl německý živel nadále do města. Avšak výnos městské rady zakazoval udílení městského obyvatelského práva Němcům cizozemcům (později zmírněno s podmínkou ovládnout do roka češtinu, která byla úředním jazykem). Také nábožensky se město proměnilo – stalo se utrakvistickým. (Pro zajímavost – na oltáři farního kostela Všech svatých byl umístěn Jan Hus, z četných domů jsou zachovány kachle s Janem Žižkou, vždy 30.5. byli na bohoslužbách připomínáni husitští mučedníci, v litoměřickém graduálu jsou celostránkové ilustrace s vyobrazením Jana Husa apod.) Vedle husitského vyznání se šíří luteránství (svědčí o tom i práce dvorního malíře saského luteránství Lucase Cranacha). Vedle křesťanské většiny žili v Litoměřicích i Židé. Stali se v této zjitřené době oběťmi pogromů i úplného vyhoštění z města.

  Sociálně nejsilnější vrstvou ve městě bylo bohaté měšťanstvo, tzv. erbovníci – příslušníci městského stavu, kteří získávali vlastní znaky a i jinak napodobovali šlechtu – zakupovali majetky na venkově, měli zálibu v lovu.

  Hospodářsky nadále Litoměřice prosperovaly z labského obchodu (vyváželo se hlavně obilí, zelenina, chmel a víno). O sebevědomí kupců svědčí i výstavba dřevěného mostu přes Labe z r. 1452 (před zimou býval rozebírán, přesto se stával občas obětí velké vody).